Ein normales Leben hat sich für Peter Parker alias Spider-Man (Tom Holland) erledigt. Nachdem seine Identität bekannt wurde, kann Peter nicht mehr unerkannt durch die Straßen New Yorks gehen. Überall lauern neben Fans auch Gegner und die Presse, die es auf ihn abgesehen haben. Quentin Beck alias Mysterio (Jake Gyllenhaal), der Drahtzieher hinter den vergangenen Ereignissen, und der Krawall-Journalist J. Jonah Jameson (J.K. Simmons) behaupten, dass Spider-Man ein Mörder sei. Viele glauben diesen medial verbreiteten Lügen. Um wieder ein Stück Normalität in sein Leben zu holen – und in das Leben seiner Freunde MJ (Zendaya) und Ned (Jacob Batalon) – wendet sich Peter in seiner Not an einen magischen Kollegen: Doctor Strange (Benedict Cumberbatch) soll dafür sorgen, dass die Welt vergisst, wer unter der Spider-Man-Maske steckt...